1990, mang theo lời động viên và ước vọng của mẹ, Phương Thanh đăng kí tham gia hàng loạt cuộc thi ca hát tại địa phương và các nhà văn hóa khi vẫn đang theo học tại trường cấp 3 Lê Quý Đôn. Tuy vẫn trắng tay sau rất nhiều cuộc thi nhưng Phương Thanh với lối hát đặc biệt của mình đã được gọi vào Câu lạc bộ ca sĩ trẻ của Nhà văn hóa Thanh Niên Thành phố Hồ Chí Minh. Tại đây, Phương Thanh bắt đầu những bước trau dồi đầu tiên cho nghề hát của mình. Khoảng thời gian ngắn sau đó, Phương Thanh bắt đầu đi hát tại các buổi tiệc tùng và kiếm sống được bằng nghề nghiệp của mình.
Khoảng năm 93-94, với sự giúp đỡ của nhạc sĩ Bảo Phúc và nhạc sĩ – tay guitar bass nổi tiếng Lý Được, Phương Thanh được giới thiệu vào những vũ trường nổi tiếng trong thành phố như Phương Đông, Queen Bee,… để biểu diễn. Trong thời gian này, Phương Thanh cũng tham gia vào tam ca Sao Đêm cùng Nguyên Lộc và Quốc Hưng. Một thời gian sau, Phương Thanh được Minh Thuận giới thiệu vào hát cho Nhà hát Hòa Bình.Nhưng cơ hội thật sự để cô được biết đến đó là ca khúc “Xa rồi mùa đông” của nhạc sĩ Nguyễn Nam. Thời điểm ấy, nhạc sĩ Nguyễn Nam đang là biên tập viên chương trình ca nhạc trên Đài Truyền hình Thành phố Hồ Chí Minh. Ông có ý định tìm một ca sĩ thể hiện ca khúc của ông. Trong một cuộc trò chuyện, nhạc sĩ Nguyễn Nam đã nhờ nhạc sĩ Mạnh Trinh tìm giúp “một con bé ca sĩ có thể hát tới nốt mí“. Và Phương Thanh đã được lựa chọn.
Phương ThanhPhương Thanh giờ đây không những được biết đến như một ca sĩ thuộc hàng gạo cội mà còn là một diễn viên điện ảnh và một diễn viên cải lương. Cô đã tham gia vào những vai phụ trong các bộ phim điện ảnh Đẻ mướn, Khi đàn ông có bầu, Hồn Trương Ba, da hàng thịt, Nụ hôn thần chết, Đẹp từng centimet, Giải cứu thần chết, Hot boy nổi loạn… Đặc biệt với vai diễn thầy bói trong bộ phim Nụ hôn thần chết của đạo diễn Nguyễn Quang Dũng, Phương Thanh đã đoạt được giải thưởng Cánh diều vàng cho hạng mục diễn viên phụ xuất sắc. Với vai cô gái điếm trong bộ phim đề tài đồng tính hot boy nổi loạn, Phương Thanh đã vinh dự nhận giải nữ diễn viên phụ xuất sắc tại liên hoan phim Việt Nam 17.
Với nghệ thuật cải lương, Phương Thanh đã tham gia và hát cổ nhạc trong một số vở như Kim Vân Kiều, Chiếc áo thiên nga và Lan và Điệp.Trong năm 2009 dù đã hứa với người hâm mộ sẽ phát hành nhiều album để bù đắp cho một năm 2008 vắng bóng trên thị trường băng đĩa nhưng Phương Thanh cũng chỉ kịp phát hành album “The best of Phương Thanh: Tình 2010“. Trong năm 2011 chị đã phát hành các album “Mèo hoang“(rock), “Con ốc bươu” (âm hưởng dân ca).